發(fā)布時間：2020-08-05所屬分類：醫(yī)學(xué)論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要:傳統(tǒng)的治療藥物監(jiān)測(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)是指通過將血藥濃度維持在目標(biāo)治療范圍內(nèi)來個體化藥物劑量，再使用后驗方法向臨床醫(yī)生推薦個體化劑量。藥物基因組學(xué)(Pharmacogenetics，PGx)最近成為一種改進劑量選擇的輔助工具，能夠通過遺傳標(biāo)
摘要:傳統(tǒng)的治療藥物監(jiān)測(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)是指通過將血藥濃度維持在目標(biāo)治療范圍內(nèi)來個體化藥物劑量，再使用后驗方法向臨床醫(yī)生推薦個體化劑量。藥物基因組學(xué)(Pharmacogenetics，PGx)最近成為一種改進劑量選擇的輔助工具，能夠通過遺傳標(biāo)志物(編碼代謝酶或膜藥物轉(zhuǎn)運體的基因)預(yù)估首次給藥劑量。然而將PGx生物標(biāo)志物常規(guī)應(yīng)用于TDM中還缺乏足夠的臨床證據(jù)。因此本文將針對應(yīng)用PGx指導(dǎo)TDM的臨床證據(jù)進行綜述，以闡明藥物基因組學(xué)輔助TDM的優(yōu)勢及PGx生物標(biāo)志物的臨床潛力。
關(guān)鍵詞 藥物基因組學(xué)、治療藥物監(jiān)測、遺傳生物標(biāo)志物、藥動學(xué)、藥效學(xué)
1 引言
在藥物的開發(fā)過程中，由于臨床試驗納入人群的局限性，所獲得的藥動學(xué)參數(shù)并不適用于所有人群，特別是肝腎功能障礙患者等特殊人群，因此在臨床實際應(yīng)用中，尤其是對于治療窗窄的藥物，個體化用藥十分重要，需要對其進行治療藥物監(jiān)測(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)。TDM是指通過高靈敏性的現(xiàn)代分析技術(shù)對生物樣本中藥物及相關(guān)活性代謝物的濃度進行定量分析，結(jié)合臨床指標(biāo)確定藥物有效治療濃度范圍，以確保藥物劑量適當(dāng)，避免藥物毒副反應(yīng)，提高藥物療效。傳統(tǒng)的TDM通過測量血藥物濃度來調(diào)整劑量，使其維持在治療范圍內(nèi)來達到個體化用藥，但傳統(tǒng)的TDM往往無法解決因藥物靶點或藥物處置變異引起的藥效學(xué)變化。我國衛(wèi)計委于2015年制定了《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術(shù)指南(試行)》和《腫瘤個體化治療檢測技術(shù)指南(試行)》[1]。藥物基因組學(xué)定義為利用特定病人的整個基因組的信息來研究藥物反應(yīng)的可變性。在TDM的應(yīng)用中，PGx結(jié)合了藥理學(xué)和基因組的研究，可根據(jù)個人基因構(gòu)成提供合適的藥物劑量，以達到最佳的臨床反應(yīng)，更重要的是，PGx引導(dǎo)下的TDM能預(yù)估第一次給藥劑量，有效降低了臨床用藥的安全性風(fēng)險。目前，PGx大多基于生物標(biāo)志物的識別，包括藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics，PK)和藥效學(xué)(Pharmacodynamics，PD)中涉及的蛋白。PGx分析指標(biāo)主要是單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，樣本通常為血液、唾液或頭發(fā)，且具有良好的成本-效益比。然而將PGx常規(guī)應(yīng)用于TDM中還缺乏足夠的臨床證據(jù)。因此本文將針對應(yīng)用PGx指導(dǎo)TDM的最新臨床證據(jù)進行綜述，以闡明藥物基因組學(xué)輔助TDM的優(yōu)勢及PGx生物標(biāo)志物的臨床潛力。
2 PGx從PK和PD角度指導(dǎo)TDM
華法林
2005年1月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準了第一個藥物基因組學(xué)測試，即AmpliChip CYP450測試[2]。細胞色素P450(CYP450)是最常見的代謝酶系，對個體間藥物反應(yīng)差異的影響最大。目前，在人類基因組中有57組公認的活性CYP基因，其中CYP酶家族1–3具有多態(tài)性，70–80%臨床使用藥物的I相代謝依賴于CYP酶家族1–3，其中約40–45%藥物的代謝由CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6介導(dǎo)。CYP基因中的突變可降低或增加酶活性，從而導(dǎo)致四種主要表型：缺乏功能酶的弱代謝者(PMs);中間代謝者(IMs);具有兩個正常等位基因的快代謝者(EM);攜帶兩個以上的功能基因的超快速代謝者(UMs)。
相關(guān)期刊推薦：《藥學(xué)服務(wù)與研究》雜志，于2001年經(jīng)國家新聞出版總署批準正式創(chuàng)刊，本刊在國內(nèi)外有廣泛的覆蓋面，題材新穎，信息量大、時效性強的特點，其中主要欄目有：臨床藥師、醫(yī)院藥學(xué)、經(jīng)驗交流等。
應(yīng)用PGx指導(dǎo)TDM則可更好地解決初始劑量個體化的問題。已經(jīng)明確的是，代謝酶基因編碼中的多態(tài)性，尤其是CYP2C9，會影響華法林的劑量需求，因此，在確定個性化的華法林初始劑量時，應(yīng)優(yōu)先考慮基因分型策略。體外和體內(nèi)研究表明，CYP2C9介導(dǎo)華法林在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化，CYP2C9* 2和CYP2C9* 3這兩個等位基因編碼代謝華法林的缺陷酶，與服用華法林后出血風(fēng)險增加相關(guān)。另一個藥物基因組學(xué)研究的重點是維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物亞基1(VKORC1)基因，研究表明VKORC1 * 2單倍型攜帶者所需的華法林劑量比其他患者低得多，并且凝血酶原時間的變異系數(shù)更高(國際歸一化比率)。
迄今為止，使用預(yù)測因子CYP2C9、VKORC1、年齡、性別和藥物相互作用對華法林治療人群進行的多元回歸模型研究，解釋了華法林劑量差異的59%，表明在藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)下使用華法林能夠改善臨床結(jié)果，這些臨床研究證明了應(yīng)用PGx指導(dǎo)TDM有助于預(yù)測起始和維持劑量。
3 PGx指導(dǎo)下TDM的實施
盡管藥物基因?qū)W研究取得了重大進展，但由于藥物反應(yīng)本身的復(fù)雜性，目前只有少數(shù)藥物在進行處方前需要進行藥物基因組學(xué)檢測。根據(jù)現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)，已證明PGx生物標(biāo)志物可用于改善藥物功效和/或避免毒性的代表性藥物主要集中在免疫抑制劑、抗癌藥、抗凝藥、抗病毒藥等(表1)。毫無疑問，PGx生物標(biāo)記物可以在識別反應(yīng)者和非反應(yīng)者，避免毒性和調(diào)整藥物劑量以優(yōu)化其療效和安全性方面發(fā)揮重要作用，但在實際臨床應(yīng)用中還存在許多障礙。首先，使用藥物基因組學(xué)輔助TDM必須克服醫(yī)學(xué)知識、政策環(huán)境、經(jīng)濟收入等障礙，以使信息有效地傳達給醫(yī)療人員和患者。其次，必須考慮與使用可用的替代生物標(biāo)志物(例華法林的INR)相比是否能帶來更高的收益。在這種復(fù)雜的情況下，進行個性化給藥方案制定時，最大化藥物療效并提高藥物安全性時，藥物基因組學(xué)測試結(jié)合對藥物和/或代謝物濃度監(jiān)測是較好的策略。
a針對亞洲人群進行的研究
b遺傳生物標(biāo)記物不在FDA批準的藥物標(biāo)簽列表中
c不常用
4 總結(jié)
隨著我們進入個性化藥物治療的時代，我們不僅能夠確定要針對特定患者給藥的最佳藥物，而且還能確定從治療開始就最有效、最安全的劑量。與傳統(tǒng)的TDM相比，傳統(tǒng)的TDM只能在患者服用藥物后進行，而藥物基因組學(xué)指導(dǎo)的TDM在治療開始前就可進行針對性的TDM。PGx指導(dǎo)下的TDM具有的優(yōu)勢包括：(1)不需要基于達到穩(wěn)態(tài)或患者依從性良好的假設(shè);(2)測試方法侵入性較低(唾液、發(fā)根或頰拭子樣本);(3)可以為多種藥物(如多種由CYP2D6、CYP2C 19等酶代謝的藥物)提供預(yù)測價值，而不是單一藥物;(4)藥物基因組學(xué)提供了較為恒定的信息，不受疾病狀態(tài)影響，可用于初始劑量分層和鑒定無反應(yīng)患者;(5)除了針對患者的治療范圍內(nèi)的藥物濃度外，藥劑師還可能根據(jù)患者的基因型為每種藥物提出劑量建議。但是，由于我們現(xiàn)有技術(shù)的局限性，在當(dāng)前的臨床實踐中，僅在少數(shù)教學(xué)醫(yī)院和專業(yè)教學(xué)中心中對少數(shù)藥物進行藥物基因組學(xué)測試。隨著更多的針對PGx指導(dǎo)TDM的前瞻性研究的進行，確定其在優(yōu)化治療、降低毒副作用的效果，評價其應(yīng)用于TDM時的成本-效益比，更多的候選藥物將使用PGx生物標(biāo)志物進行TDM。——論文作者：張耀文
