發(fā)布時間：2016-04-23所屬分類：醫(yī)學(xué)職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 在目前免疫學(xué)的新進步發(fā)展方向有哪些呢，如何來促使現(xiàn)在免疫學(xué)新應(yīng)用技巧呢?本文是一篇醫(yī)學(xué)論文。關(guān)于免疫應(yīng)答的遺傳控制，多賽(JeanDausset)發(fā)現(xiàn)人HLA基因和斯內(nèi)爾(GeorgeSnell)發(fā)現(xiàn)小鼠的H-2基因(1980年諾貝爾獎)，并進一步認(rèn)識到，是組織相容復(fù)合物控制這
在目前免疫學(xué)的新進步發(fā)展方向有哪些呢，如何來促使現(xiàn)在免疫學(xué)新應(yīng)用技巧呢?本文是一篇醫(yī)學(xué)論文。關(guān)于免疫應(yīng)答的遺傳控制，多賽(JeanDausset)發(fā)現(xiàn)人HLA基因和斯內(nèi)爾(GeorgeSnell)發(fā)現(xiàn)小鼠的H-2基因(1980年諾貝爾獎)，并進一步認(rèn)識到，是組織相容復(fù)合物控制這免疫應(yīng)答的遺傳性(1990年諾貝爾獎)。2011年度獲獎的成果———Toll樣受體、樹突狀細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，則分別解釋了先天性免疫和獲得性免疫中的抗原識別問題。
摘要：1980年世界衛(wèi)生組織宣布“天花已在全世界內(nèi)被消滅”，這一人類征服疾病的最輝煌成果，便是得益于琴納(Jen-ner)發(fā)明牛痘疫苗;現(xiàn)代免疫學(xué)研究更是涉及人體的生老病死等根本問題與普遍規(guī)律，已經(jīng)成為生命科學(xué)的前沿學(xué)科之一。正是因為免疫學(xué)研究探索的是一個充滿無窮未知和巨大機遇的領(lǐng)域，才使得近30位免疫學(xué)家最終走上了諾貝爾獎的領(lǐng)獎臺。
關(guān)鍵詞：免疫學(xué),醫(yī)學(xué)發(fā)展,醫(yī)學(xué)論文
1、“Toll樣受體”和“樹突狀細(xì)胞”獲獎原因在于免疫識別
3位免疫學(xué)家獲獎的依據(jù)是，分別發(fā)現(xiàn)Toll樣受體及樹突狀細(xì)胞的生物學(xué)功能。1973年發(fā)現(xiàn)的樹突狀細(xì)胞和1998年發(fā)現(xiàn)的Toll樣受體蛋白，作為先天性免疫及免疫識別研究領(lǐng)域的重大理論突破，近10年間一直都是免疫學(xué)研究的熱點。早在2010年NatureImmunology雜志就已經(jīng)預(yù)言這兩項研究可能問鼎近年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。當(dāng)外源致病因素(抗原)侵入機體時，機體會做出反應(yīng)清除、中和它，這稱之為免疫應(yīng)答。有些免疫應(yīng)答是與生俱來的，叫做先天性免疫。有些免疫應(yīng)答是經(jīng)抗原誘導(dǎo)后產(chǎn)生的特異性反應(yīng)，叫做獲得性免疫。無論是先天性免疫還是獲得性免疫，都存在一個免疫系統(tǒng)如何識別自我和非我的問題，這就涉及到免疫學(xué)上的抗原遞呈的概念。即，只有修飾、加工后的抗原，才能被免疫細(xì)胞識別，發(fā)生免疫應(yīng)答。博伊特勒和霍夫曼發(fā)現(xiàn)的Toll樣受體，便是識別抗原，激活先天性免疫的受體蛋白。它能給白細(xì)胞發(fā)出警報(Tollthebell)，激活機體的第一道防線，這在真菌、細(xì)菌感染的治療上，有著廣闊的臨床應(yīng)用前景;而斯坦曼發(fā)現(xiàn)的樹突狀細(xì)胞則是一種專職的抗原呈遞細(xì)胞，能夠攝取并加工抗原，遞呈給T細(xì)胞產(chǎn)生獲得性免疫。由于它結(jié)合抗原的能力很強，外形奇特，如樹突狀，故稱之為樹突狀細(xì)胞。目前，利用樹突狀細(xì)胞的免疫激活能力，開發(fā)出的腫瘤疫苗已經(jīng)開始在臨床上使用。斯坦曼本人在2007年診斷出胰腺癌后，就嘗試了不下3種此類的疫苗。面對外來疾病的入侵，機體如何區(qū)分自我和非我并產(chǎn)生免疫應(yīng)答?根據(jù)3人的研究成果：Toll樣受體首先能夠激活第一道防線，分泌白細(xì)胞殺死病菌。隨后樹突狀細(xì)胞將抗原修飾、加工后，遞呈給淋巴細(xì)胞，發(fā)生特異性的獲得性免疫，進一步清除、中和抗原。無論是博伊特勒和霍夫曼發(fā)現(xiàn)的Toll樣受體，還是斯坦曼發(fā)現(xiàn)的樹突狀細(xì)胞，都是在試圖解釋免疫學(xué)的核心問題———免疫識別。此外，樹突狀細(xì)胞也能分泌Toll樣受體，Toll樣受體也參與獲得性免疫反應(yīng)，兩者將機體的兩大免疫體系(先天性免疫和獲得性免疫)聯(lián)系了起來。3人的研究成果，涵蓋了免疫學(xué)上的兩個研究領(lǐng)域———先天性免疫和獲得性免疫，一個核心問題———免疫識別，這勢必會對免疫學(xué)理論的發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。正如本屆頒獎詞中所言：“3人的研究使人們對于免疫學(xué)的認(rèn)識發(fā)生了革命性的改觀!”
醫(yī)學(xué)論文：《中國比較醫(yī)學(xué)雜志》1991年創(chuàng)刊，國家級學(xué)術(shù)期刊。主要刊載有關(guān)實驗動物和動物實驗的理論專著、科研成果論文、科學(xué)實驗新方法、新材料、實驗動物新資源開發(fā)、新的動物品系的培育和應(yīng)用以及實驗動物有關(guān)的其他學(xué)科的科學(xué)論述。讀者對象：農(nóng)牧漁業(yè)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、環(huán)保、生物、體育、國防等單位的科技工作者、管理人員以及有關(guān)的生產(chǎn)者、大專院校學(xué)生等。
2、免疫學(xué)與諾貝爾獎的百年淵源
2.117項免疫學(xué)研究成果先后榮膺諾貝爾獎在免疫學(xué)領(lǐng)域，除了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎外，尚有拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(AlbertLaskerBasicMedicalRe-searchAwards，1946年始)、加拿大蓋爾德納基金會國際獎(CanadaGairdnerInternationalAwards，1959年始)等重要獎項，許多拉斯克獎、蓋爾德納獎的獲得者，隨后幾年都有可能問鼎諾貝爾獎。歷史上也出現(xiàn)過一項免疫學(xué)研究成果同獲數(shù)項國際大獎的情況。但是，無論從獎項歷史還是學(xué)術(shù)影響來說，這些獎項無法與諾貝爾獎相提并論的。學(xué)界、公眾更多以諾貝爾獎為標(biāo)桿，去衡量一項研究成果的理論價值。算上2011年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，自1901年設(shè)立諾貝爾獎開始，在免疫學(xué)研究范疇內(nèi)所獲得的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎已經(jīng)累計到了17次。除了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，1948年蒂塞利烏斯(ArneTiseli-us)因研究電泳和吸附分析血清蛋白獲得諾貝爾化學(xué)獎，由于血清電泳技術(shù)也在免疫學(xué)的研究范疇之內(nèi)，所以這項殊榮也應(yīng)記在免疫學(xué)名下。免疫學(xué)研究機體如何免除疫病及抵抗疾病的發(fā)生。研究內(nèi)容與臨床醫(yī)學(xué)直接相關(guān)，研究成果(疫苗、移植、免疫耐受等)可以直接用于疾病的診斷、治療和預(yù)防。
2.2諾貝爾獎見證免疫學(xué)發(fā)展歷程1901年，第1屆諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎便頒給了使用抗毒素治療白喉病的貝林(EmilvonBehring)。1908年，諾貝爾獎同時授予免疫學(xué)的體液免疫和細(xì)胞免疫理論的創(chuàng)始人(PaulEhrlich及ElieMetchnikoff)，這常被看作免疫學(xué)誕生的標(biāo)志。此后，諾貝爾獎又見證了免疫學(xué)從化學(xué)免疫學(xué)向生物免疫學(xué)的轉(zhuǎn)型。長長的諾貝爾獎獲獎名單(表1)清晰地展現(xiàn)出免疫學(xué)發(fā)展的百年軌跡。其中幾次重要免疫學(xué)成果的獲獎，更是成為了劃分免疫學(xué)發(fā)展若干時期的歷史節(jié)點。
2.2.1脫胎于微生物學(xué)的經(jīng)驗免疫學(xué)在中國，公元303年葛洪所著的《肘后備急方》中記載“使用患病狗的大腦預(yù)防狂犬病”，這可能是有文獻記載最早的預(yù)防性免疫。在西方，19世紀(jì)末已經(jīng)出現(xiàn)了眾多滅活疫苗，如琴納的牛痘天花疫苗、巴斯德的炭疽疫苗、狂犬疫苗等。人類在與疾病抗?fàn)幍拈L期實踐中逐漸有免疫的概念，但是對于機體免疫應(yīng)答的發(fā)生原理毫無認(rèn)識，而從事免疫學(xué)研究的科學(xué)家多為微生物學(xué)家動物學(xué)家、胚胎學(xué)家、化學(xué)家等。隨著微生物學(xué)的發(fā)展，尤其是顯微鏡的廣泛使用和細(xì)菌分離培養(yǎng)技術(shù)的成熟。各種致病菌的分離、培養(yǎng)成為了可能。1876年，科赫發(fā)現(xiàn)炭疽熱的病原菌———炭疽芽孢桿菌(Bacillusanthracis)，并進一步提出“感染是由致病菌造成”的“科赫假說”。幾乎是同時期，法國微生物學(xué)家巴斯德發(fā)現(xiàn)腐敗是由于微生物造成(巴斯德的“病原學(xué)說”)，并進一步的制成多種滅活疫苗。19世紀(jì)末，人類對于疾病成因的理論探尋，以及多種減毒疫苗在臨床上的應(yīng)用，為免疫學(xué)學(xué)科的誕生奠定了基礎(chǔ)，而此時的免疫學(xué)更多是經(jīng)驗免疫學(xué)。雖然早期的經(jīng)驗免疫學(xué)脫胎于微生物學(xué)，但是它進一步探尋病原菌與宿主之間的關(guān)系，若從醫(yī)學(xué)的角度看，這種二元論的思維方式，使得免疫學(xué)較此前的微生物學(xué)更近了一步。值得一提的是，科赫在柏林創(chuàng)立的科赫學(xué)院(Koch’sInstitute)培育了EmilvonBehring、PaulEhrlich、JulesBordet等眾多人才，而巴斯德在巴黎創(chuàng)立的巴斯德研究所(InstitutePasteur)也先后培養(yǎng)了ElieMetchnikoff，DanielBordet等人，這些人為早期的免疫學(xué)發(fā)展做出了突出的貢獻，也在20世紀(jì)初先后榮膺諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
2.2.2免疫化學(xué)向免疫生物學(xué)的轉(zhuǎn)型諾貝爾獎獲得者貝林發(fā)現(xiàn)了抗毒素，在用動物血清治療白喉患者中取得巨大成功。這也是免疫學(xué)上被動免疫和血清療法的先河。1908年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者PaulEhrlich和ElieMetchnikoff分別提出了體液免疫學(xué)說和細(xì)胞免疫學(xué)說，這兩大學(xué)說的提出，對免疫學(xué)的影響意義深遠(yuǎn)。這標(biāo)志著免疫學(xué)理論體系架構(gòu)的初步完成，免疫學(xué)自此成為一門獨立的學(xué)科，兩位科學(xué)家被稱為“免疫學(xué)之父”。此后，體液免疫和細(xì)胞免疫進行了長達(dá)數(shù)十年的爭論。20世紀(jì)上半葉，基于化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗體研究不斷深入，導(dǎo)致體液免疫學(xué)說的盛行，體液免疫學(xué)說取得許多輝煌的成就，如抗體側(cè)鏈學(xué)說、模板學(xué)說、免疫球蛋白的分子結(jié)構(gòu)等，這使得早期的免疫學(xué)更像是免疫化學(xué)。但是，類似“鎖-匙”這樣簡單的結(jié)構(gòu)模型，顯然不能解釋一種抗原可以誘導(dǎo)機體產(chǎn)生多種抗體的事實。關(guān)于抗體多樣性的疑惑，成了免疫學(xué)上的GOD(the直到1957年克隆選擇學(xué)說的提出和此后抗體基因結(jié)構(gòu)的闡明，抗體多樣性的問題才得到圓滿的解釋。克隆選擇學(xué)說認(rèn)為，免疫細(xì)胞是隨機形成的多樣性細(xì)胞克隆，每一克隆的細(xì)胞表達(dá)同一種特異性的抗體，這就推動了對淋巴細(xì)胞的研究，并逐漸揭示細(xì)胞免疫應(yīng)答及免疫耐受的分子機制。1960年，F(xiàn).M.Burnet因“克隆選擇學(xué)說和獲得性免疫耐受”榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，這也標(biāo)志免疫學(xué)由基于抗體的免疫化學(xué)轉(zhuǎn)向基于細(xì)胞研究的免疫生物學(xué)。此后，抗體基因重排規(guī)律的解釋(1987年諾貝爾獎)、MHC結(jié)構(gòu)功能的研究、免疫應(yīng)答分子機制的研究(1980、1996、2011年諾貝爾獎)，免疫學(xué)逐漸深入到分子免疫學(xué)的層面。《免疫學(xué)史》一書曾將免疫學(xué)這段發(fā)展歷程劃分為三個時期，形象地描繪為繁榮的細(xì)菌學(xué)時期、沉寂的化學(xué)免疫時期、復(fù)興的生物免疫學(xué)。
2.2.3后基因組時代的現(xiàn)代免疫學(xué)21世紀(jì)伊始，以人類基因組計劃完成為標(biāo)識，生命科學(xué)研究進入到“后基因組時代”。隨著免疫學(xué)研究中使用的模式生物(如小鼠、猴、海膽等)和眾多病原體(如痢疾桿菌、結(jié)核桿菌、艾滋病毒等)的完成基因組測序，現(xiàn)代免疫學(xué)的研究更多的借助于基因組學(xué)手段，從基因序列入手，預(yù)測基因功能，通過模式生物驗證的反向免疫學(xué)開始興起。當(dāng)代免疫學(xué)的研究范疇也已超越狹義免疫的范圍，形成了細(xì)胞免疫學(xué)(cellularim-munology)、病原免疫學(xué)(immunopathology)、自身免疫學(xué)(autoimmunity)、免疫遺傳學(xué)(immunogenetics)等眾多分支學(xué)科。
3、免疫學(xué)領(lǐng)域歷屆獲獎成果的理論價值和臨床應(yīng)用
3.1獲獎成果的理論價值先后榮膺諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的17項研究成果，幾乎涵蓋了免疫學(xué)研究領(lǐng)域重大理論的突破。對于抗體及其物質(zhì)基礎(chǔ)，貝林所發(fā)現(xiàn)的抗毒素，其實是今天免疫學(xué)上抗體概念的雛形。美國科學(xué)家埃德爾曼(GeraldM.Edelman)、英國科學(xué)家波特(RodneyR.Porter)研究發(fā)現(xiàn)，抗體是四肽組成的免疫球蛋白(1972年諾貝爾獎)。對于抗體多樣性來源的問題，從開始的側(cè)鏈形成理論(1908年諾貝爾獎)發(fā)展到克隆選擇學(xué)說(1960年諾貝爾獎)，再到相對成熟的天然選擇學(xué)說(1984年諾貝爾獎)，最終通過雜交瘤技術(shù)(1984年諾貝爾獎)和抗體基因重排規(guī)律(1987年諾貝爾獎)得以證明。關(guān)于病理性免疫應(yīng)答的問題，里歇(CharlesRichet)發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)(1913年諾貝爾獎)，表明過度的免疫反應(yīng)也會對機體造成傷害。博爾特(DanielBordet)發(fā)明了組胺藥物化學(xué)療法;對于自身耐受的問題，伯內(nèi)特(F.M.Burnet)和梅達(dá)沃(PeterB.Medawar)提出和證明了胚胎期形成免疫耐受的概念(1960年諾貝爾獎)，這也為臨床上器官移植中使用誘導(dǎo)耐受抗移植排斥奠定了基礎(chǔ)(1990年諾貝爾獎)。
3.2獲獎成果的臨床應(yīng)用一百多年前，瑞典人諾貝爾作為一位化學(xué)家，深知解讀自然科學(xué)奧秘對于人類自身的意義;而作為一位實業(yè)家，他更知道能夠?qū)⒀芯砍晒卺t(yī)療實踐中應(yīng)用才是最終目的。這也許是諾貝爾當(dāng)年設(shè)立生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的初衷。能夠在生命科學(xué)研究領(lǐng)域取得重大理論突破，并能在醫(yī)療實踐得到廣泛應(yīng)用，這一直是諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎評選的標(biāo)準(zhǔn)之一。今天回頭看來，一百年來榮膺諾貝爾獎的眾多免疫學(xué)研究成果，基本都做到以上兩點。抗毒素治愈白喉病人，發(fā)明疫苗預(yù)防黃熱病，利用組胺藥物治療過敏反應(yīng)，根據(jù)血型抗原進行輸血，抑制免疫排斥進行器官移植等等，不勝枚舉。除了這些直接用于臨床的研究成果外，免疫學(xué)對于抗原、抗體、免疫應(yīng)答過程的研究，也直接催生了現(xiàn)代生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)。如今生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)中，疫苗、抗體、細(xì)胞因子無不來自于免疫學(xué)的研究成果。以單克隆抗體為例，先是發(fā)現(xiàn)免疫反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)———抗毒素(抗體)，成就了第一代抗體———多克隆抗體(抗體血清)。而后通過明晰抗體化學(xué)結(jié)構(gòu)，探討其生物合成，發(fā)明了利用雜交瘤技術(shù)制備單克隆抗體。在此技術(shù)問世(1986年)11年后第二代抗體藥物———治療性單抗藥物(OKT3?，muromonab)在美國上市。此后，隨著抗體基因重排規(guī)律的闡釋，重組抗體作為第三代抗體逐漸問世。2010年，單克隆抗體藥物已經(jīng)成為生物技術(shù)藥物中的最大類別。目前世界上銷售額排名前10的藥物，有5種屬于單抗藥物。近10年來，無論是樹突狀細(xì)胞，還是Toll樣受體蛋白不僅是免疫學(xué)的研究前沿，更是新藥研發(fā)的熱點。Toll樣受體已經(jīng)成為重要藥物靶點，以此開發(fā)的數(shù)種藥物已經(jīng)進入臨床研究階段。而以樹突狀細(xì)胞為主要成分的腫瘤疫苗(Provenge?)，在2010年4月已經(jīng)在美國上市。我們可以樂觀地期待，2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎所褒獎的樹突狀細(xì)胞、Toll樣受體等免疫應(yīng)答分子機制的研究成果，日后會在腫瘤、感染、自身免疫疾病等臨床領(lǐng)域取得更多的應(yīng)用。
