糖尿病致認知損害相關神經遞質的研究現狀

發布時間：2019-11-07所屬分類：醫學職稱論文瀏覽：1次

摘 要： 摘 要：神經遞質對于中樞神經系統的功能起著較為重要的介導作用，且病理情況下神經遞質與糖尿病所致認知損害等密切相關。故關于腦組織中神經遞質的測定對了解糖尿病致認知損害的預防、診斷及發病機理的研究有重要意義。就膽堿類、氨基酸類、單胺類神經遞質的

　　摘 要：神經遞質對于中樞神經系統的功能起著較為重要的介導作用，且病理情況下神經遞質與糖尿病所致認知損害等密切相關。故關于腦組織中神經遞質的測定對了解糖尿病致認知損害的預防、診斷及發病機理的研究有重要意義。就膽堿類、氨基酸類、單胺類神經遞質的變化來探討神經遞質的水平與糖尿病致認知損害的關系，為糖尿病認知損害的診斷與治療提供理論依據。

　　關鍵詞：糖尿病;神經遞質;認知損害

　　糖尿病 (diabetes mellitus，DM) 是一種常見的代謝性疾病，而糖尿病認知功能障礙是糖尿病的并發癥之一，可以引發腦組織較為廣泛的改變，如神經結構、神經遞質、血液循環等方面都進而可影響患者大腦的正常認知功能。因為糖尿病所致的認知損害越來越受到人們的關注而成為國內外研究熱點，據統計，糖尿病患者認知功能障礙的發病率是非糖尿病者的 1.5 倍，其中 DM 患者中有 60%~70%存在輕、中度認知功能障礙[1]，而輕度認知障礙也已達到 37% [2]，每年 10% ~ 15% 的速度轉化為癡呆[3]，一旦發展為癡呆將不可轉，給家庭及社會帶來沉重負擔。而神經遞質水平的變化對于神經系統的功能起著重要的介導作用。本文就膽堿類、氨基酸類、單胺類神經遞質在糖尿病認知功能障礙中的作用及其研究下現狀做一綜述。

　　1 膽堿能神經系統與認知功能損害

　　膽堿類包括乙酰膽堿(Acetylcholine, Ach)，它是參與學習和記憶等相關生理活動的一種重要的神經遞質，與神經細胞的功能密切相關[4]。乙酰膽堿轉移酶(choline acetyltransferase, ChAT)主要參與 Ach 的合成，在糖尿病胰島素不足以及胰島素抵抗的情況下，ChAT 表達水平降低，導致 Ach 生成減少，進而影響學習記憶功能[5];乙酰膽堿是中樞神經較為重要的神經遞質，在學習和記憶等認知功能上起著重要的作用，學習 記 憶 的 主 要 通 路 是 由 中 樞 膽 堿 能 通 路 構 成 的 ，ChAT 是 Ach 的生物合成酶，而 AchE 是催化 Ach 水解的主要生物酶，當 ChAT 下降、AchE 的活性增強，則會出現 Ach 的含量顯著減少，進而引起學習記憶方面的損害[6]。Kuhad A 等發現膽堿能功能障礙標志物 AchE 的活性在糖尿病大鼠的大腦皮質中增加 80%。Kamboj S 等發現與對照組大鼠相比，糖尿病大鼠的皮質、腦干和小腦中 AchE 的活性分別降低了 15.6%、 20.4%和 25.5%。Alrefaie Z 等通過研究測量 ChAT 和乙酰膽堿酯酶(AChE)的活性以評估膽堿能傳遞，結果糖尿病動物中 ChAT 活性顯著降低，而 AChE 活性與對照組非糖尿病動物相比顯著增加，我國學者 Y Zhou 等也得出糖尿病模型顯示 CSF 中的 ACh 在第 15 天降低，繼續降低至第 75 天的相應結論。也有研究報道，在糖尿病誘導后第 18 周，在不同的腦區觀察到糖尿病對 AChE 活性的可變作用，與正常對照大鼠相比，在糖尿病大鼠的海馬中觀察到 AChE 活性的增加兩倍。而且，Liu J 等通過測定糖尿病腦病大鼠海馬、腦脊液中的 AChE 和 ChAT 發現，AChE 顯著增高以及 ChAT 的顯著降低。研究表明，大鼠在通過有意的訓練而獲得一定的學習記憶后，大腦海馬皮中的 Ach 和 ChAT 會有所升高，給予擬膽堿能類藥物則改善學習記憶能力。相反，抗膽堿能類藥物或是損傷膽堿能基底核則損壞學習記憶功能，說明 Ach 含量的減少與認知功能損害之間存在著較為密切的聯系[7,8]。

　　2 氨基酸類神經遞質與認知損害的相關性

　　2.1 興奮性氨基酸類

　　中樞神經系統主要以谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)含量最高且分布較為廣泛。在大腦的不斷發育過程中，Glu 主要通過易化 Ca2+ 的運輸，改變 Ca2+ 在神經元內外的分布，來完成對神經元的生長、分化、遷移等過程的調節作用。Glu 可以通過對神經元突觸效應以及受體間的相互作用，進而產生對學習記憶的形成及對認知功能方面的影響。細胞間隙內 Glu 的濃度過高時，可以引起神經元的損害或死亡，進而產生較為明顯的神經毒性作用，在細胞間隙濃度過高的 Glu 作用于相應受體使細胞膜對 Na+ 的通透性明顯增加，使 Cl- 被動內流，細胞內外滲透壓發生改變進而造成神經元的腫脹而死亡 [9];另一方面，膜電位發生去極化而 Ca2+ 通道開放，進而引起 Ca2+ 的超載導致遲發性的神經細胞損害;腦中的 Glu 和谷氨酰胺 (Gln)水平主要通過 Glu/Gln 循環為主要機制進行調整。Glu 在突觸間隙中可以轉化為 Gln，而新轉的 Gln 又可再次轉化為 Glu，研究發現 Glu 在突觸可塑性方面以及認知方面均起著尤為關鍵的作用[10]。有實驗人員發現 Glu 在糖尿病大鼠的海馬和皮質中相較于對照組，含量顯著降低;Zhou X 等研究發現，在糖尿病大鼠成模第 6 周時，大鼠腦脊液和海馬中 Glu 含量顯著減少，而血清和皮質中則沒有受到影響。

　　2.2 抑制性氨基酸類

　　抑制性氨基酸類神經遞質與興奮性氨基酸類神經遞質共同存在于神經系統中并維持平衡，保證神經系統的正常功能并阻止神經沖動。中樞神經系統抑制性氨基酸以 γ- 氨基丁酸(GABA)為主，在神經系統發育初期以及成熟后期均具有顯著作用。GABA 在中樞主要突觸后抑制為主，能夠保護突觸后神經元，這種保護作用主要是通過突觸后膜的超極化進而抑制 Ca2+ 的內流，從而降低氧的消耗量以及細胞的代謝[11]。另 一 方 面，GABA 可以通過提高葡萄糖磷酸酯的活性而使 Ach 生成增加，進而使血管擴張并使血液流量增加，不僅增加氧供給量且降低血氨，為中樞能量代謝以及腦細胞功能注入活力，進而改善學習和記憶能力[12]。越來越多的科研工作者也投入到此方面的研究，Datusalia A 等人研究發現，在糖尿病大鼠造模的第 15 周時出現了較為明顯的學習記憶損害，而此時大鼠的海馬和皮質中 GABA 水平出現了較為明顯的增高;Datusalia A 等也做了相同糖尿病模型的的研究，結果發現 18 周的糖尿病模型大鼠與對照組相比較，皮質中的 GABA 水平亦具有較為明顯的增加。不難發現，當前的不少研究表明 GABA 在學習記憶能力中的抑制作用。進而我們發現一些能夠調節 GABA 合成或者 GABA 結合位點能夠產生對學習記憶等方面的抑制效果。而 GABA 拮抗劑以及 GABA 抑制類固醇則顯示對學習和記憶能力具有一定的改善作用。

　　3 單胺類神經遞質與認知損害的聯系

　　腦內單胺類神經遞質在正常情況下的分泌保持在恒定水平，去甲腎上腺素(NE)、5- 羥色胺(5- HT)、多巴胺(DA)等單胺類神經遞質與認知方面密切相關，且越來越受到人們的重視 [13]。單胺類神經遞質不僅是調節機體活動的重要組成成分，其在組織中的含量更是反應神經遞質生物合成、釋放等過程的重要指標。中樞系統的穩定一般也是建立在中樞神經遞質的分泌恒定且比例相互協調，從而進一步的參與學習、記憶等多種生理過程。有研究發現，去甲腎上腺素(NE)、5- 羥色胺(5- HT)、多巴胺(DA)分別在記憶的保持、改善學習記憶能力以及情緒等調節方面起著關鍵作用等。腦內單胺類神經遞質的異常釋放會向血液、腦脊液及鄰近神經元擴散，通過多種機制損害神經元，進而產生神經毒性。除此之外，單胺類神經遞質可通過腦血管的痙攣促使腦血流量的下降，并加劇腦內缺血缺氧的發生，從而加重腦局部的病理改變[14]。有研究證實，糖尿病動物模型大腦單胺類神經遞質代謝存在異常。有研究者通過復制糖尿病大鼠模型，發現第四周大鼠腦組織內單胺類神經遞質含量出現明顯異常，NE、DA 含量顯著升高，5- HT 含量顯著降低 Tian G 等通過建立糖尿病學習記憶功能模型，發現與正常對照組相比，在模型化后的小鼠中，皮質 NE 增加，5- HT 下降，但 DA 和 5- HIAA 水平沒有顯著變化。查閱文獻發現，盡管在不同調查結果所測得的糖尿病認知損害中單胺類神經遞質含量變化并不一致，但研究均顯示出在糖尿病認知障礙組別的單胺類神經遞質相比對照組有顯著變化，證明了單胺類神經遞質的含量變化與糖尿病所致認知障礙具有一定的相關性。

　　綜上所述，神經遞質的代謝異常所致的神經毒性與糖尿病的發生發展有著密切聯系，若及時的通過這些神經遞質的變化可能盡早的預知糖尿病認知損害的發生，以及盡早的進行精準給藥治療，對后續不可逆轉的神經損害起到了重要作用，所以，為今后提供了可靠的理論依據以及為今后更多科研工作者提供方向。

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