發(fā)布時(shí)間:2016-03-17所屬分類:醫(yī)學(xué)論文瀏覽:1次
摘 要: 在當(dāng)前有關(guān)乙肝病毒的治療新應(yīng)用方式有哪些呢,要如何來(lái)推動(dòng)現(xiàn)在醫(yī)學(xué)建設(shè)新方式呢?本文是一篇醫(yī)學(xué)論文。有抗HBV效果但尚未被食品藥品管理局證實(shí)的另兩種口服藥物是恩曲他濱和克拉夫定。恩曲他濱的結(jié)構(gòu)、效果和耐藥性類似于拉米夫定,并無(wú)優(yōu)勢(shì)。停止克拉夫定治
在當(dāng)前有關(guān)乙肝病毒的治療新應(yīng)用方式有哪些呢,要如何來(lái)推動(dòng)現(xiàn)在醫(yī)學(xué)建設(shè)新方式呢?本文是一篇醫(yī)學(xué)論文。有抗HBV效果但尚未被食品藥品管理局證實(shí)的另兩種口服藥物是恩曲他濱和克拉夫定。恩曲他濱的結(jié)構(gòu)、效果和耐藥性類似于拉米夫定,并無(wú)優(yōu)勢(shì)。停止克拉夫定治療后數(shù)月HBV-DNA的持久抑制有別于其他口服藥物。然而,初步的臨床試驗(yàn)提示,克拉夫定抑制HBV-DNA和引起HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的效果低于其他口服藥物。
摘要:近年來(lái),慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的抗病毒研究進(jìn)展明顯。抗HBV藥物有α干擾素、α-2a聚乙二醇干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋等。該文概述了這些抗病毒藥物的臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)、耐藥性及聯(lián)合治療等。
關(guān)鍵詞:慢性乙肝,肝炎治療,病毒醫(yī)學(xué),醫(yī)學(xué)論文
慢性乙型肝炎;抗病毒藥物;治療
根據(jù)乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B virus Eantigen,HBeAg)的狀況可將慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染分為兩種情況,即HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染和HBeAg陰性慢性HBV感染。HBV感染常需要數(shù)年才到嚴(yán)重的結(jié)果。目前抗病毒治療的療效檢測(cè)指標(biāo)包括血清學(xué)指標(biāo)(即是否出現(xiàn)HBeAg消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)化,通常表明向HBV攜帶的轉(zhuǎn)化或血清學(xué)恢復(fù)),病毒學(xué)指標(biāo)[即HBV-DNA水平呈對(duì)數(shù)下降或HBV-DNA下降到不能檢測(cè)的水平(<10 U·mL-1)],生物學(xué)指標(biāo)(即丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平恢復(fù)正常)和組織學(xué)指標(biāo)(即壞死性炎癥程度和纖維化階段的改善)。抗病毒治療就是要使這些指標(biāo)好轉(zhuǎn),并能在治療結(jié)束后得以維持。
1抗病毒藥物的臨床應(yīng)用
美國(guó)批準(zhǔn)治療HBV感染的藥物有7種:α干擾素、α-2α聚乙二醇干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋。干擾素因需每天注射或每周3次注射,已被長(zhǎng)效聚乙二醇干擾素所替代,后者每周只需1次。多項(xiàng)試驗(yàn)表明,用抗病毒藥物治療1 a,可使13%~95%的患者血清HBV-DNA下降到無(wú)法測(cè)定的水平,使38%~79%的患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平降為正常,12%~27%的患者HBeAg產(chǎn)生血清學(xué)轉(zhuǎn)化。能顯著抑制HBV-DNA的藥物常能達(dá)到臨床治療目的。在耐藥性不同的口服藥物中,核酸類似物阿德福韋酯和替諾福韋與拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋沒有交叉耐藥性。阿德福韋酯的耐藥率在治療的第1年很低,但第4年末可達(dá)30%。阿德福韋酯對(duì)耐拉米夫定的HBV感染者非常有效。在可用藥物中,阿德福韋酯抑制HBV-DNA的效力最低、最慢,引起HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的可能性最小,導(dǎo)致“原發(fā)性無(wú)反應(yīng)”,即不能使20%~50%患者的HBV-DNA水平下降2log10的可能性最大,因而限制了它的使用。
醫(yī)學(xué)論文:《中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志》,《中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志》(雙月刊)1991年創(chuàng)刊,本刊是由中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)與湖北中醫(yī)學(xué)院主辦的、國(guó)內(nèi)外肝病領(lǐng)域內(nèi)唯一的一份中西醫(yī)結(jié)合的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)出版物。本刊以國(guó)內(nèi)外知名的肝病專家為學(xué)術(shù)顧問,嚴(yán)格遵循“基礎(chǔ)與臨床并重”、“普及與提高兼顧”、“中西醫(yī)結(jié)合”的辦刊宗旨,力求以最快的速度如實(shí)報(bào)道國(guó)內(nèi)外中西醫(yī)防治肝病的新理論、新成果、新進(jìn)展、新動(dòng)向、新療法、新藥物、新經(jīng)驗(yàn)。深受廣大肝病臨床醫(yī)務(wù)人員和研究人員的喜愛。
HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化后,鞏固治療6~12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間,可使約80%口服治療的HBeAg陽(yáng)性患者產(chǎn)生持續(xù)性效果,但除少數(shù)HBeAg陰性者外,多數(shù)于停止治療后復(fù)發(fā)。由于有些治療效果并非呈持續(xù)性,治療后需認(rèn)真監(jiān)測(cè)是否有復(fù)發(fā)。幾乎所有HBeAg陰性患者和約80%尚未出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的HBeAg陽(yáng)性患者應(yīng)在1 a后繼續(xù)用核苷或核苷酸治療,在未出現(xiàn)耐藥時(shí),這樣的治療總體上能維持其臨床效果。
抗病毒治療可延緩肝纖維化,甚至使肝硬化逆轉(zhuǎn),提高存活率。與聚乙二醇干擾素不同,口服藥物對(duì)以前使用干擾素?zé)o效的患者仍然有效,能被安全有效地用于肝功能失代償患者的搶救治療,延遲或避免肝移植;在有進(jìn)展性肝纖維化和肝硬化的患者中,可預(yù)防肝功能失代償。
聚乙二醇干擾素的不良反應(yīng)包括類流感癥狀、骨髓抑制、抑郁和焦慮、自身免疫性疾病,尤其是自身免疫性甲狀腺炎,需作密切的醫(yī)學(xué)和實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)。多數(shù)口服藥在擴(kuò)大應(yīng)用后,其不良反應(yīng)都可接受,但因阿德福韋和替諾福韋可引起腎中毒,核苷酸治療時(shí)應(yīng)定期檢測(cè)腎功能。在臨床使用前進(jìn)行的嚙齒動(dòng)物毒研究中,高于人體使用量30~40倍的恩替卡韋與肺、腦和肝腫瘤有關(guān),但在兔和狗實(shí)驗(yàn)中尚未觀察到類似結(jié)果。替比夫定可引起少數(shù)嚴(yán)重的中毒反應(yīng),使用2 a后肌酸激酶水平升高者比用拉米夫定治療患者更常見,還可引起周圍神經(jīng)疾病。
與口服藥物1 a相比,聚乙二醇干擾素注射治療1 a出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的可能性更大。然而,口服藥物通常使用1 a以上,到第2年末可達(dá)到與聚乙二醇干擾素治療類似的HBeAg血清轉(zhuǎn)化率(約30%),5 a時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)化率約50%。早期研究提示,干擾素治療1 a時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)化率高于口服藥物。然而,聚乙二醇干擾素和某些更新的、更有效的口服藥物相比,HBeAg消失率是類似的。另外,接受拉米夫定治療的西方患者在出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)化和停止治療后,可出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)化(3 a為20%),這類似于干擾素治療的結(jié)果。干擾素或口服藥物治療產(chǎn)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的患者中,共價(jià)閉合環(huán)狀DNA的減少類似。
2抗病毒藥物的耐藥性
聚乙二醇干擾素治療中未發(fā)現(xiàn)耐藥。L-核苷(如拉米夫定、替比夫定)與HBV-DNA聚合酶C區(qū)的酪氨酸、蛋氨酸和天冬氨酸出現(xiàn)變異和與能降低治療效果的聚合酶A和B區(qū)上游代償性變異有關(guān)。核苷酸類似物(阿德福韋酯、替諾福韋)的耐藥性與聚合酶B和D區(qū)的變異有關(guān)。盡管拉米夫定的耐藥性可限制它的臨床效果,戊環(huán)鳥嘌呤類似物恩替卡韋和替諾福韋的耐藥性仍較低。耐藥可降低藥物效果,促進(jìn)進(jìn)展性肝硬化和肝移植后患者的肝功能障礙。另外,口服藥物間有交叉耐藥,出現(xiàn)一種藥物(如拉米夫定)的耐藥,便不能選擇其他藥物(如替比夫定和恩替卡韋)作后續(xù)治療。由于替比夫定治療1~2 a可導(dǎo)致耐藥,故其沒有在慢性HBV感染的治療中被廣泛使用。核苷酸對(duì)核苷耐藥者有效,反之亦然。拉米夫定耐藥的HBV感染者經(jīng)恩替卡韋治療1 a時(shí),耐藥率為7%,2 a時(shí)為16%,3 a為35%,4 a為43%。耐藥者通常能在初次病毒學(xué)反應(yīng)后,尤其伴隨丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高時(shí)檢出HBV-DNA上升>1 log10。
3聯(lián)合治療
對(duì)尚未治療的乙型肝炎患者聯(lián)合應(yīng)用抗病毒藥不增加效果。盡管聚乙二醇干擾素和拉米夫定聯(lián)合治療使HBV-DNA下降(1~2)log10,但聯(lián)合治療并不引起持續(xù)的治療效果。替比夫定和拉米夫定聯(lián)合治療的抗病毒作用并不能勝過單獨(dú)使用替比夫定的效果。不同耐藥機(jī)制的藥物聯(lián)合使用可限制耐藥的發(fā)生。然而,用恩替卡韋或替諾福韋治療早期,耐藥很輕微。實(shí)際上,在耐藥發(fā)生后增加一種藥物是非常成功的策略。目前缺乏證實(shí)聯(lián)合治療的效果勝過單藥治療的資料,除耐藥可能促進(jìn)或加重肝衰竭患者外,現(xiàn)行治療指南未推薦聯(lián)合治療。在治療期間出現(xiàn)耐藥的HBV感染患者中,可增加第2種耐藥機(jī)制不同的藥物。
總之,由于阿德福韋酯降低HBV-DNA比其他藥更慢,24周并不能預(yù)測(cè)48周的結(jié)果,建議于48周時(shí)監(jiān)測(cè),而不是24周。恩替卡韋從遺傳學(xué)上不易產(chǎn)生耐藥性,它可使幾乎所有患者迅速降低HBV-DNA水平,因而不建議臨時(shí)改變其治療。拉米夫定和替比夫定因高耐藥而不作為一線治療。隨著拉米夫定、替比夫定和阿德福韋酯被更高效、更快速抑制和耐藥性較低的恩替卡韋和替諾福韋所代替,24周或更晚時(shí)改變治療方法是不可取的,建議在治療中監(jiān)控血清HBV-DNA水平和對(duì)有不適宜反應(yīng)的患者修改治療方案。