發(fā)布時間：2021-09-14所屬分類：醫(yī)學(xué)論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要目的：為提升藥械組合產(chǎn)品屬性界定的申請資料質(zhì)量、提高屬性界定工作效率提出建議。方法：對比分析中美2009年至2019年屬性界定申請現(xiàn)狀和監(jiān)管政策、分析我國屬性界定工作存在的問題。結(jié)果與結(jié)論：對于藥械組合產(chǎn)品屬性界定的受理、審查和復(fù)審環(huán)節(jié)容易出
摘要目的：為提升藥械組合產(chǎn)品屬性界定的申請資料質(zhì)量、提高屬性界定工作效率提出建議。方法：對比分析中美2009年至2019年屬性界定申請現(xiàn)狀和監(jiān)管政策、分析我國屬性界定工作存在的問題。結(jié)果與結(jié)論：對于藥械組合產(chǎn)品屬性界定的受理、審查和復(fù)審環(huán)節(jié)容易出現(xiàn)的問題提出解決對策。借鑒美國FDA管理經(jīng)驗，提出提升我國藥械組合屬性界定工作質(zhì)量和效率的建議。
關(guān)鍵詞：藥械組合產(chǎn)品;屬性界定;申報流程;申請資料;監(jiān)管對策
隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研發(fā)者創(chuàng)新地將藥品(包括生物制品)和醫(yī)療器械結(jié)合在一起，開發(fā)出新型的藥械組合產(chǎn)品，如載藥導(dǎo)尿管、抗感染生物補片等，以滿足臨床對高性能醫(yī)療產(chǎn)品的需求。藥械組合產(chǎn)品兼具藥品醫(yī)療器械的雙重優(yōu)勢，成為近年來醫(yī)療產(chǎn)品創(chuàng)新的熱點。由于藥品、醫(yī)療器械上市前后的監(jiān)管模式不同，因此藥械組合產(chǎn)品屬性界定(以下簡稱屬性界定)對藥械組合產(chǎn)品上市路徑的確定具有重要意義[1]。
在工作實踐中發(fā)現(xiàn)，部分申請人對我國屬性界定申請材料的相關(guān)要求理解不透徹，常因未根據(jù)產(chǎn)品實際情況準(zhǔn)確闡述屬性界定所需的關(guān)鍵信息而出現(xiàn)各種問題[2-5]，以致申請需補正資料或不予受理，影響了屬性界定時效性。因此，如何提升屬性界定申請資料的質(zhì)量，成為提高工作效率的關(guān)鍵問題。本文通過對中美屬性界定申請現(xiàn)狀及政策對比研究，梳理我國屬性界定申報中存在的問題，提出解決措施及工作建議，促進屬性界定的工作質(zhì)量和效率的提高，為藥械組合產(chǎn)品行業(yè)的發(fā)展服務(wù)。
1我國屬性界定現(xiàn)狀
1.1政策要求
2009年發(fā)布的《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》(2009年第16號通告，以下稱16號通告)[6]首次明確提出我國藥械組合產(chǎn)品的定義，標(biāo)志著我國屬性界定工作的正式啟動。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及藥監(jiān)系統(tǒng)機構(gòu)改革的深入，2019年《關(guān)于調(diào)整藥械組合產(chǎn)品屬性界定有關(guān)事項的通告》(2019年第28號通告，以下稱28號通告)[7]將屬性界定職能調(diào)整至國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心(以下稱標(biāo)管中心)，進一步明確屬性界定工作程序、申報方式和申請資料要求等。
根據(jù)28號通告中屬性界定工作相關(guān)要求，標(biāo)管中心對收到的申請資料進行初審，對于符合要求的，予以受理;對于不符合要求的，通知申請人補正或者予以退回。受理后，標(biāo)管中心對申請資料進行技術(shù)審查，20個工作日內(nèi)提出屬性界定意見并告知申請人。必要時，可組織專家研究提出屬性界定的技術(shù)建議。如申請人對界定結(jié)果有異議，申請人可在界定結(jié)果告知之日起10個工作日內(nèi)提出復(fù)審。
1.2工作現(xiàn)狀
在鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新發(fā)展的新時代背景下，為滿足公眾對多功能醫(yī)療產(chǎn)品的需求，藥械組合產(chǎn)品的研發(fā)受到研發(fā)者的關(guān)注，成為創(chuàng)新熱點領(lǐng)域。為降低上市合規(guī)風(fēng)險，近年來屬性界定申請數(shù)量逐年攀升。2009年至2020年，共受理屬性界定申請286件，分布情況見圖1。圖1顯示，2018年起屬性界定受理數(shù)量劇增。2019年6月至2020年12月間，標(biāo)管中心共收到申請218件，其中符合受理要求的118件，不符合受理要求的100件，平均受理率為54.1%。
2009年以來，我國藥品監(jiān)管部門在完善藥械組合產(chǎn)品法規(guī)文件同時，通過屬性界定結(jié)果公開、對明確的以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品在《醫(yī)療器械分類目錄》標(biāo)示等措施指導(dǎo)監(jiān)管部門、申請人等相關(guān)人員判定同類產(chǎn)品的管理屬性，有效推動屬性界定工作效率和水平，統(tǒng)一屬性界定尺度，保證了界定結(jié)果的一致性。截至目前，在國家藥品監(jiān)督管理局或標(biāo)管中心官方網(wǎng)站公開屬性界定結(jié)果269個，公開內(nèi)容包括申請單位、申請產(chǎn)品名稱和界定結(jié)論。2017年發(fā)布的《醫(yī)療器械分類目錄》將含藥中心靜脈導(dǎo)管、帶藥球囊擴張導(dǎo)管等10類產(chǎn)品以按照醫(yī)療器械管理的藥械組合產(chǎn)品給予明示。
為提升藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管的科學(xué)性，2019年國家藥品監(jiān)督管理局啟動中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃，將藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評價研究作為首批9個重點研究項目之一，密切跟蹤國際監(jiān)管發(fā)展前沿，期望通過監(jiān)管工具、標(biāo)準(zhǔn)、方法等系列創(chuàng)新，有效解決影響和制約藥品創(chuàng)新、質(zhì)量和效率的突出性問題�；谡n題研究成果，修訂完善相關(guān)法規(guī)體系，解決制約藥械組合產(chǎn)品創(chuàng)新發(fā)展的瓶頸和短板。《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》(修訂草案公開征求意見稿)、《藥械組合產(chǎn)品屬性界定指導(dǎo)原則》(征求意見稿)分別于2021年1月、4月向社會公開征求意見。
2美國組合醫(yī)療產(chǎn)品屬性界定現(xiàn)狀
2.1政策要求
美國食品藥品管理局(U.S.FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA)在2002年專門建立組合醫(yī)療產(chǎn)品辦公室(OfficeofCombinationProducts，OCP)，負(fù)責(zé)組合醫(yī)療產(chǎn)品的分類、審評部門分配、政策規(guī)章制定，以及指導(dǎo)企業(yè)申報等。當(dāng)組合醫(yī)療產(chǎn)品的分類或主審中心不清楚或存在爭議時，申請人可通過郵寄紙質(zhì)資料或電子郵件向OCP提出屬性界定申請(RequestforDesignation，RFD)或?qū)傩越缍A(yù)申請(Pre-RequestforDesignation，Pre-RFD)，以獲得FDA的最佳建議。與正式且有約束力的RFD相比，Pre-RFD對申請資料的要求較寬松，其結(jié)果屬于不具約束力的初步的司法評估[8]。
對于RFD，OCP收到后將在5個工作日內(nèi)審核資料的完整性，并確定是否包含所需信息。如已包含所需信息，OCP將向申請人發(fā)送確認(rèn)信，以確定受理日期;如申請資料信息不充分，OCP將不發(fā)送確認(rèn)信，提出補充資料的具體要求直至申請人將所需信息補充完善。確定受理日期后，OCP將在之后的60個自然日內(nèi)告知界定結(jié)果。如未在此時限內(nèi)告知，則申請人的屬性界定意見可作為界定結(jié)果。對于Pre-RFD的辦理，并未有強制性的時限要求，OCP可參照RFD有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
2.2工作現(xiàn)狀
根據(jù)FDA公布的2013-2019年年度績效報告數(shù)據(jù)[9]，平均來看，已辦結(jié)的RFD數(shù)量僅占年度RFD申報總量的18%，由于申請資料信息不充分導(dǎo)致退回的占年度RFD申報總量的75%，如表1所示。
為了更好地規(guī)范RFD和Pre-RFD的申請材料質(zhì)量，OCP分別于2011年、2018年發(fā)布《行業(yè)指南：如何編制屬性界定申請》[10]、《行業(yè)指南：如何準(zhǔn)備屬性界定預(yù)申請》[11]。通過2個指導(dǎo)性文件，OCP明確了RFD和Pre-RFD的定義、申報方式、申請資料要求、辦理時限、申請資料清單等，以及二者之間的聯(lián)系和區(qū)別，有效指導(dǎo)申請人理解FDA的有關(guān)考慮和具體要求。從圖2看出，2011年和2017年分別為RFD和Pre-RFD申報數(shù)量趨勢的分界點，原因在于2011年《行業(yè)指南：如何編制屬性界定申請》發(fā)布，2016年P(guān)re-RFD開始正式實施，2017年為其實施的第一個完整年份。指導(dǎo)性文件和有關(guān)政策的出臺有效篩除了不符合基本要求的低質(zhì)量申請，將更多精力放在審查符合要求的RFD和PreRFD，提高了工作效率。
相關(guān)期刊推薦：《中國藥事》創(chuàng)刊于1987年，本刊積極宣傳黨的藥品監(jiān)督管理的方針、政策，宣傳貫徹《中華人民共和國藥品管理法》及其配套法規(guī)，研究藥事管理理論、制度及其人才培養(yǎng)，探討藥品研發(fā)、生產(chǎn)、市場流通的管理及其質(zhì)量控制的技術(shù)方法，交流藥品安全監(jiān)管及臨床合理用藥工作經(jīng)驗，介紹國外藥事動態(tài)，傳播藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營和使用信息等。主要欄目包括：監(jiān)督管理，理論探討，研究進展，質(zhì)量管理，技術(shù)研究，臨床藥學(xué)，藥學(xué)教育，國外藥事，合理用藥，醫(yī)院藥事等。
對于醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)者頻繁提出或關(guān)注的問題，OCP于2011年發(fā)布《行業(yè)和FDA工作人員指南：藥品、器械產(chǎn)品分類和其他產(chǎn)品分類問題(草案)》，并于2017年9月發(fā)布最終版[12]。在此指南中，OCP不僅對就醫(yī)療器械定義中出現(xiàn)的有關(guān)術(shù)語進行明確，如主要用途、化學(xué)效應(yīng)、體內(nèi)或體表等，而且通過具體產(chǎn)品舉例說明，以幫助申請人深入了解FDA對醫(yī)療產(chǎn)品分類的工作原則。此外，為有效促進組合醫(yī)療產(chǎn)品的研發(fā)，OCP于2006年9月發(fā)布《行業(yè)及FDA工作人員指南：創(chuàng)新性組合產(chǎn)品開發(fā)早期應(yīng)考慮的因素》，旨在為可能挑戰(zhàn)現(xiàn)有方法的創(chuàng)新性技術(shù)開發(fā)提供指南和工作路徑[13]。
3問題及對策
從中美屬性界定的工作現(xiàn)狀來看，由于申請資料信息不充分等原因無法進入辦理環(huán)節(jié)的申報數(shù)量仍占比較高，如何進一步提升申請資料的質(zhì)量，更好地促進高質(zhì)量申報是中美兩國在屬性界定工作中面臨的共同問題。根據(jù)2019年6月以來的屬性界定工作情況，將主要問題匯總?cè)缦�，并結(jié)合我國屬性界定工作要求提出相應(yīng)對策。
3.1申請資料形式的符合性
受理環(huán)節(jié)中，初步審查的目的在于確保申請資料符合基本要求。初審內(nèi)容包括2點：一是申請資料的形式審查;二是是否符合藥械組合產(chǎn)品的定義。這一環(huán)節(jié)的主要問題：①申請資料未按要求蓋章，②申請資料缺項。部分申請人未按要求填寫申請表，如缺少申請人屬性界定意見等;未按要求明確是否已提交注冊審評;未按要求上傳附件，如產(chǎn)品的作用機制、申請人屬性界定意見及論證資料等，以致工作人員無法獲取屬性界定所需的關(guān)鍵信息和論證資料;③不符合藥械組合產(chǎn)品的定義。藥械組合產(chǎn)品指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實體生產(chǎn)的產(chǎn)品。根據(jù)定義，申報產(chǎn)品應(yīng)滿足2項基本內(nèi)容：一是產(chǎn)品成分方面，應(yīng)具有藥品成分和醫(yī)療器械部分;二是產(chǎn)品結(jié)構(gòu)方面，應(yīng)作為單一實體生產(chǎn)。從產(chǎn)品成分方面看，多數(shù)產(chǎn)品由于未明確藥品成分未被受理，少數(shù)由于不含醫(yī)療器械部分而未被受理;從產(chǎn)品結(jié)構(gòu)看，較多組合或配合使用的進口產(chǎn)品由于不符合此項而未被受理。關(guān)于申請資料未按要求蓋章或缺項問題，申請人應(yīng)認(rèn)真閱讀28號通告有關(guān)要求。申請資料均應(yīng)通過藥械組合產(chǎn)品屬性界定信息系統(tǒng)填寫、上傳。需要注意的是，由于不再接收紙質(zhì)資料，所有申請資料均應(yīng)蓋章，申請表應(yīng)簽字簽章，其他附件應(yīng)蓋有騎縫章。同時，申請表應(yīng)為藥械組合產(chǎn)品屬性界定信息系統(tǒng)在線填寫后自動生成且?guī)в行ｒ灤a的表格，而非申請人自己制作的表格。
關(guān)于不符合藥械組合產(chǎn)品的問題，申請人應(yīng)深入理解我國藥械組合產(chǎn)品的定義，并結(jié)合所申報產(chǎn)品原產(chǎn)地所在國家(地區(qū))組合醫(yī)療產(chǎn)品的定義，在申請資料中明確產(chǎn)品中的藥品成分、醫(yī)療器械部分及其各自的作用機制，初步確定其主要作用機制，并提出屬性界定意見。
對比我國、美國[14]、日本[15]、歐盟[16]和加拿大[15]的定義，我國和加拿大的定義一致，均強調(diào)單一實體，美國、日本和歐盟并未對產(chǎn)品的組合形式提出具體要求。以含示蹤劑的腎小球濾過率監(jiān)測設(shè)備為例分析，該產(chǎn)品通過示蹤劑和監(jiān)測設(shè)備配合使用實現(xiàn)反映人體腎功能有關(guān)參數(shù)的功能。此產(chǎn)品在美國被認(rèn)定為以醫(yī)療器械為主要作用模式的組合醫(yī)療產(chǎn)品，在我國被判定為不屬于藥械組合產(chǎn)品，建議示蹤劑和監(jiān)測設(shè)備分別按藥品和醫(yī)療器械申報。因此，申請人在申報時應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品的情況，判定其是否符合我國藥械組合產(chǎn)品的定義，以免直接套用產(chǎn)品原產(chǎn)地有關(guān)資料而不符合受理要求。
3.2申請資料內(nèi)容的科學(xué)性
進入審查階段后，工作人員根據(jù)申請人所提供的論證資料對藥械組合產(chǎn)品的主要工作機制、次要工作機制進行判定。主要問題：①申請資料中的產(chǎn)品信息不一致，包括：預(yù)期用途與作用機制不一致;申請人屬性界定意見與工作機制不一致;支持性資料之間互相不一致，如產(chǎn)品說明書與其他資料不一致等;補充資料與初次申請資料不一致。②部分申請人在申報時僅列出產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成、作用原理和同類產(chǎn)品名稱等簡單信息，未進行系統(tǒng)論證產(chǎn)品的主要作用機制并提供支持性材料，仍需要按要求補充完善。
對于申請資料中產(chǎn)品信息不一致的問題，申請人應(yīng)參考《醫(yī)療器械分類目錄》[17]中有關(guān)情況、以往發(fā)布的屬性界定結(jié)果[18]等，客觀評估產(chǎn)品的作用機制、合理確定其預(yù)期用途，在充分論證的基礎(chǔ)上提出屬性界定意見，并確保所提供資料的內(nèi)容前后一致。
對于申請資料中產(chǎn)品信息不充分的問題，申請人應(yīng)充分評估所申報產(chǎn)品的作用機制，并提供相應(yīng)的支持性材料。尤其對部分處于藥品、醫(yī)療器械之間的邊界相對模糊的產(chǎn)品，其管理屬性的判定更需要申請人在前期對已上市的相關(guān)產(chǎn)品進行關(guān)鍵指標(biāo)的論證，以支持其提出的屬性界定意見。以某款透明質(zhì)酸軟骨缺損填充產(chǎn)品為例，其預(yù)期用途為通過物理支架作用填充軟骨缺損，申請人主張為以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品。根據(jù)《關(guān)于醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品管理類別的公告》[19]，用于治療關(guān)節(jié)炎、干眼癥、皮膚潰瘍等具有確定藥理作用的，按照藥品管理;用于輔助眼科手術(shù)產(chǎn)品、外科手術(shù)防粘連產(chǎn)品、填充增加組織容積等的產(chǎn)品，按照醫(yī)療器械管理。該產(chǎn)品雖然注射于關(guān)節(jié)軟骨缺損，但是發(fā)揮的是物理填充作用。申請人在資料中重點關(guān)注與已上市的透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)注射液中透明質(zhì)酸的濃度、分子量等因素差異論證其不發(fā)揮藥理作用，同時通過產(chǎn)品的交聯(lián)過程、使用狀態(tài)、降解時間等信息論證其物理填充的作用。該產(chǎn)品最終被界定為不屬于藥械組合產(chǎn)品，按照醫(yī)療器械申報。
3.3復(fù)審資料內(nèi)容的一致性
部分申請人在提交復(fù)審申請時，未就產(chǎn)品的作用機制開展進一步論證，而是改變了產(chǎn)品的作用機制有關(guān)描述，造成與初次申報的資料不一致，因此復(fù)審請求未被受理。申請人應(yīng)進一步提供能夠支持自身屬性界定意見的相關(guān)材料，并須與初次申報材料保持一致，以便工作人員和有關(guān)專家在復(fù)審中全面考慮，更準(zhǔn)確地理解產(chǎn)品的主要作用機制并做出判定。
4工作建議
對比中美屬性界定工作現(xiàn)狀，F(xiàn)DA通過指南等文件的出臺不斷規(guī)范屬性界定工作的做法值得借鑒。目前，我國屬性界定工作穩(wěn)步推進，然而針對屬性界定工作僅有16號通告和28號通告2個指導(dǎo)性文件。綜合以上情況，提出建議如下：
4.1加強藥械組合產(chǎn)品相關(guān)術(shù)語的標(biāo)準(zhǔn)化工作
不同國家(地區(qū))對組合醫(yī)療產(chǎn)品、藥械組合產(chǎn)品的管理均立足于自身所建立的藥品(生物制品)和醫(yī)療器械的監(jiān)管體系，因此在產(chǎn)品定義、范圍等各方面均有所不同，容易造成申請人的困惑。借鑒FDA發(fā)布相應(yīng)指南對醫(yī)療器械定義中相關(guān)術(shù)語進行規(guī)范的做法，推進藥械組合產(chǎn)品相關(guān)術(shù)語的標(biāo)準(zhǔn)化工作，有利于統(tǒng)一工作人員、行業(yè)和申請人的認(rèn)識和理解。因此，建議通過制定指南、釋義等形式，對“單一實體”“主要作用機制”等概念進行解讀。
4.2推進屬性界定相關(guān)指導(dǎo)原則的編制工作
截至目前，F(xiàn)DA針對組合醫(yī)療產(chǎn)品共發(fā)布了19個指導(dǎo)性文件，其中涉及屬性界定的4個、上市前監(jiān)管的11個、上市后監(jiān)管4個。通過指南性文件的制定出臺，逐步解決屬性界定中的共性問題，如典型產(chǎn)品屬性界定原則、主要作用機制判定原則等，或工作協(xié)調(diào)需要解決的問題，如不易或無法區(qū)分其主要作用機制情況的工作程序等，進一步提升屬性界定的科學(xué)管理機制和工作效率。
4.3進一步加強宣貫培訓(xùn)
當(dāng)前創(chuàng)新型藥械組合產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，屬性界定申請數(shù)量逐年遞增，由于工作人員有限，業(yè)務(wù)辦理的壓力隨之增大。因此進一步做好屬性界定有關(guān)政策要求的宣貫培訓(xùn)，促進申請人深入了解并提高申報質(zhì)量成為解決這一突出問題的有效途徑，既有助于加快屬性界定的辦理進程、避免申請人反復(fù)申報，又有利于規(guī)范藥品、醫(yī)療器械行業(yè)對藥械組合產(chǎn)品及其屬性界定工作的認(rèn)識，為醫(yī)療產(chǎn)品的創(chuàng)新打下良好基礎(chǔ)。——論文作者：董謙，母瑞紅*
