發(fā)布時(shí)間：2020-02-12所屬分類：醫(yī)學(xué)職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要：近年來，越來越多的新型載體材料被運(yùn)用到藥物遞送系統(tǒng)的研究中，解決了諸多瓶頸問題。本文以不同類型的多孔材料和載體為出發(fā)點(diǎn)，對(duì)透皮給藥系統(tǒng)的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期對(duì)經(jīng)皮給藥制劑的發(fā)展有所裨益。 關(guān)鍵詞：多孔材料;藥物載體;經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 藥物
摘要：近年來，越來越多的新型載體材料被運(yùn)用到藥物遞送系統(tǒng)的研究中，解決了諸多瓶頸問題。本文以不同類型的多孔材料和載體為出發(fā)點(diǎn)，對(duì)透皮給藥系統(tǒng)的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期對(duì)經(jīng)皮給藥制劑的發(fā)展有所裨益。
關(guān)鍵詞：多孔材料;藥物載體;經(jīng)皮給藥系統(tǒng)
藥物遞送是指藥物以制劑的形式，通過特定途徑或方式施用，以達(dá)到預(yù)期治療效果的手段。一直以來，藥物遞送方法不斷地發(fā)展和完善，提高了藥物生物利用度、制劑質(zhì)量、患者的依從性和用藥安全性。新型載體材料的不斷涌現(xiàn)，為制劑性能的提升提供了更多的可能性，其中多孔材料是目前受關(guān)注最多的載體之一。多孔材料是一種由相互貫通或封閉的孔洞構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的材料，在組織工程、藥物遞送、環(huán)境科學(xué)等不同領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。根據(jù)孔徑大小可分為大孔(>50nm)、中孔(2～50nm)和微孔(<2nm)[1]。由于其比表面積大、孔徑可控、可功能化修飾等特性，可負(fù)載不同種類的藥物分子并應(yīng)用于各種給藥途徑。例如地塞米松多孔硅顆�？沙掷m(xù)釋放藥物至玻璃體和視網(wǎng)膜[2]，新型多孔聚合物Soluplus可改善布地奈德的溶解性并使其通過鼻腔吸收[3]，吸入型西地那非聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)多孔顆粒可用于肺動(dòng)脈高壓治療并能降低給藥劑量[4]，靜脈注射用負(fù)載鹽酸多柔比星的聚苯胺/多孔硅雜化物多孔納米復(fù)合載體聯(lián)合光熱療法具有顯著的協(xié)同抗腫瘤作用[5]，通過在鞘內(nèi)植入裝載慢病毒的大孔海綿用于脊髓損傷后的再生[6]，多孔二氧化硅-脂質(zhì)雜化物載體可改善口服布洛芬的溶出速率[7]。
隨著人們對(duì)皮膚構(gòu)造的深入認(rèn)識(shí)和制劑技術(shù)的飛躍發(fā)展，經(jīng)皮給藥已經(jīng)從早期應(yīng)用于局部傷口或感染部位發(fā)展成為涵蓋全身給藥的釋藥系統(tǒng)，涉及疾病狀態(tài)下的藥物應(yīng)用，還包括改善皮膚狀況，且較以往的給藥形式更精準(zhǔn)[8]。多孔材料的應(yīng)用使經(jīng)皮給藥的優(yōu)勢(shì)更加凸顯，如增加制劑安全性、提高藥物滲透、促進(jìn)組織修復(fù)、控制藥物釋放。本文綜述不同多孔材料和載體在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究中的應(yīng)用，為經(jīng)皮制劑的進(jìn)一步發(fā)展提供參考。
1介孔二氧化硅
1992年，Mobil公司的科學(xué)家首次合成了介孔二氧化硅材料。此后，人們?cè)谠O(shè)計(jì)和制造不同孔道結(jié)構(gòu)、粒子形態(tài)及性能的介孔二氧化硅上取得了重大進(jìn)展。通過軟-硬膜法可以制備出棒狀、管狀、橢圓形、球形等形態(tài)結(jié)構(gòu)各異的二氧化硅粒子。介孔二氧化硅具有孔道結(jié)構(gòu)高度有序、孔徑尺寸可調(diào)控、表面結(jié)構(gòu)易于功能化修飾、生物相容性好等諸多優(yōu)勢(shì)，其在生物成像、藥物/基因遞送、組織工程、癌癥治療和體外診斷等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。介孔二氧化硅的獨(dú)特性能使其可控制藥物的裝載量和釋放、增加藥物溶解與穩(wěn)定性、提高生物膜通透性和靶向性，因此在藥學(xué)中的研究與應(yīng)用尤為活躍[9-10]，而在透皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用也取得一定進(jìn)展。
辣椒素是治療皮膚瘙癢的合適藥物，為了延長(zhǎng)藥物與皮膚接觸時(shí)間，從而實(shí)現(xiàn)活性物質(zhì)向皮膚的持續(xù)釋放，Heck等[11]設(shè)計(jì)了一種新型成膜制劑，首先將辣椒素的蓖麻油溶液加載至介孔二氧化硅顆粒中，然后將其懸浮于緩釋聚合物溶液中制得，該設(shè)計(jì)中二氧化硅的運(yùn)用是基于其優(yōu)越的載藥能力、對(duì)油溶液強(qiáng)大的吸附功能及良好的水分散性。體外研究表明，成膜制劑的透皮速率與臨床上的乳膏劑相當(dāng)。臨床上，辣椒素乳膏的使用頻率約為每天6次，而該成膜制劑在24h內(nèi)可維持皮膚中藥物濃度處于恒定水平，大大降低用藥頻次，提高患者的順應(yīng)性，且臨床志愿者對(duì)其表現(xiàn)出良好的耐受性。
Hamam等[12]合成了介孔二氧化硅顆粒(MPSP)，并在此基礎(chǔ)上，以油酸作為藥物增溶劑和促滲劑，采用適宜的工藝制備了新型姜黃素透皮制劑。體外透皮試驗(yàn)顯示，MPSP顯著增強(qiáng)姜黃素在兔子皮膚模型上的滲透，且符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。這可能與油酸的羧基和二氧化硅的硅烷醇基之間形成氫鍵有關(guān)，疏水的姜黃素油酸溶液與親水性的二氧化硅之間的鍵合類似于表面活性劑降低油、水兩相的界面張力而使其聚集，這種作用降低了分散在油酸中姜黃素的粒徑并促進(jìn)藥物滲透。另外，暴露在包載姜黃素的MPSP下皮膚幾乎完好無損，而單純的藥物油酸溶液則表現(xiàn)出對(duì)皮膚的刺激性，這是因?yàn)镸PSP可吸附油酸，從而最大限度地減少油酸與皮膚的直接接觸。
二氧化硅材料已被證明可作為局部釋放抗生素的有效載體，其多孔網(wǎng)絡(luò)的大小和形狀影響藥物釋放模式，而這些性質(zhì)可通過制備工藝來控制。Grumezescu等[13]合成了新型非晶態(tài)的γ-氨基丁酸/二氧化硅混合納米結(jié)構(gòu)材料(γ-SiO2)，其比表面積為438.14m2/g，孔徑約為4.76nm。γ-SiO2負(fù)載桿菌肽和硫酸卡那霉素后，兩種抗生素的抗金黃色葡萄球菌活性顯著提高，最低有效抑菌濃度顯著降低。
2樹枝狀聚合物
樹枝狀聚合物是一種新型的三維超支化球狀的納米級(jí)聚合物，由3個(gè)基本部分組成，即多功能中心核、從中心核發(fā)出的重復(fù)分支單元和外層末端官能團(tuán)。其中重復(fù)分支單元層層疊加向四周發(fā)散，每增加一層，就在已生成的聚合物基礎(chǔ)上增加一代。樹枝狀聚合物具有精確的納米尺寸，較窄的多分散性指數(shù)，末端連接眾多活性基團(tuán)等特性。藥物可包封在樹枝狀聚合物的內(nèi)部空腔和孔道，也可通過化學(xué)鍵偶聯(lián)在其表面的官能基團(tuán)上，從而實(shí)現(xiàn)藥物的輸送[14-15]。聚酰胺-胺(PAMAM)樹枝狀聚合物是其中研究最多、應(yīng)用最廣且首個(gè)商業(yè)化的產(chǎn)品，此外，還有聚丙烯亞胺(PPI)、多聚檸檬酸(PCA)、多聚賴氨酸(PLS)、聚芐醚(PBE)等樹枝狀聚合物[16]。
Filipowicz等[17]合成G2、G2.5、G3、G3.5、G4等不同代數(shù)的PAMAM，并研究其對(duì)核黃素的増溶作用。結(jié)果顯示，不同代數(shù)的PAMAM可不同程度地增加核黃素在甲醇中的溶解度，其中G3.5及G4的増溶作用較強(qiáng)。這是基于G4與G3.5表面的官能團(tuán)較密集且內(nèi)部空腔更多，可連結(jié)更多藥物。在此基礎(chǔ)上，又制備了分別含G2、G2.5、G3、G3.5的核黃素O/W微乳，并以聚偏二氟乙烯(PVDF)膜為皮膚模型考察體皮膚滲透情況。不同代數(shù)的PAMAM可使藥物透過量增加至原來的2～3倍，其中G3.5的促滲作用最佳。
半代的PAMAM如G2.5、G3.5是水不溶性物質(zhì)，但是其可以增加藥物在非水溶劑中的溶解度，如G2.5、G3.5對(duì)8-甲氧補(bǔ)骨脂素(8-MOP)的增溶指數(shù)達(dá)10、15[18]。在此基礎(chǔ)上，Borowska等[19]制備了載藥乳劑并采用體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法研究G2.5、G3.5對(duì)8-MOP的透皮促滲作用。研究顯示，G2.5具備較G3.5更佳的體外促滲作用。大鼠體內(nèi)試驗(yàn)也證實(shí)，在給予大鼠含G2.5、G3.5的乳劑1h后，大鼠皮膚內(nèi)的藥物含量較對(duì)照組分別提高了2.9倍、2.3倍。
雙氯酚酸是一種非甾體抗炎藥，其肝臟首過效應(yīng)顯著、口服吸收生物利用度低、胃腸道反應(yīng)大，因此，Huang等[20]嘗試以經(jīng)皮途徑實(shí)現(xiàn)雙氯酚酸的給藥，并聯(lián)合應(yīng)用第三代PAMAM(G3)與超聲促透技術(shù)增加藥物的透皮吸收。G3將雙氯芬酸凝膠的透過提高了3.54倍，且藥物透過隨著G3濃度的增加而增加。PAMAM作為藥物載體，可通過其表面的官能團(tuán)及內(nèi)腔增加藥物溶解度，使藥物更易穿過皮膚角質(zhì)層。當(dāng)同時(shí)使用超聲波預(yù)處理皮膚后，透過可提高至16.5倍。
3多孔碳納米管
碳納米管(CNT)是巨大的圓柱形大分子，其由sp2雜化碳原子以六邊形排列而成。CNT的壁由一層或多層石墨烯片組成，由此可將這些材料分為通過單個(gè)石墨烯片卷繞形成的單壁碳納米管(SWCNT)和通過多個(gè)石墨烯片卷繞形成的多壁納米碳管(MWCNT)。多孔CNT是具有大量一定尺寸孔隙的碳材料，具備多種優(yōu)越的性能如高比表面積、孔隙率和填充量，良好的導(dǎo)電性、導(dǎo)熱性和物理化學(xué)穩(wěn)定性，可調(diào)控的孔徑和表面性能，同時(shí)基于其獨(dú)特的sp2碳結(jié)構(gòu)和固有的疏水性能，使其成為潛在的藥物遞送載體。多孔CNT具有相互連接的納米網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，通過控制合成過程，可以設(shè)計(jì)不同尺度及形態(tài)的孔結(jié)構(gòu)，或者通過雜原子的摻雜來調(diào)整固有的物理化學(xué)性質(zhì)，抑或進(jìn)行一定的功能化結(jié)構(gòu)修飾[21-23]，使其適用于不同類型的藥物及給藥途徑。
相關(guān)期刊推薦：《世界臨床藥物》(月刊)創(chuàng)刊于1980年，主管單位為上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、中國藥學(xué)會(huì)主辦。主要介紹國內(nèi)外新藥物治療信息、臨床用藥經(jīng)驗(yàn)和藥物不良反應(yīng)。目前設(shè)有 “醫(yī)藥專論”、“研究論文”(論著，簡(jiǎn)報(bào)，探討&交流)、綜述評(píng)論(藥物開發(fā)，臨床研究，應(yīng)用評(píng)價(jià)，政策管理，醫(yī)藥市場(chǎng))、信息(全球醫(yī)藥快訊，上市新藥，治療指南)等欄目。主要面向臨床醫(yī)師、藥師和藥事管理人員，以及醫(yī)藥企業(yè)、高等院校、研究機(jī)構(gòu)的科研、管理和營銷人員，是我國醫(yī)藥工作者了解全球醫(yī)藥動(dòng)態(tài)的專業(yè)媒體。
由于涉及復(fù)雜的大腦生理學(xué)和精神行為信號(hào)，戒煙治療一直是特別困難的挑戰(zhàn)，Gulati等[24]設(shè)計(jì)一種基于可切換CNT膜技術(shù)的裝置，只需通過簡(jiǎn)易手表電池便可提供不同劑量的尼古丁透皮輸送。首先以CNT和環(huán)氧樹脂為材料制備CNT復(fù)合薄膜，值得注意的是復(fù)合薄膜表面的多孔隙率與CNT相比發(fā)生了變化，而薄膜孔道的特性使電源的效率提高100倍，這大大降低對(duì)供電器件的功率要求。進(jìn)一步采用微透析法比較該薄膜裝置和市售尼古丁貼劑(NicoDerm)的藥物遞送能力，當(dāng)裝置處于開啟狀態(tài)時(shí)，尼古丁累積透過量成線性增加，是NicoDerm的3倍;當(dāng)處于關(guān)閉狀態(tài)時(shí)，由于皮膚的貯庫效應(yīng)，藥物依然能夠平穩(wěn)、緩慢地釋放。
Strasinger等[25]也進(jìn)行了類似的研究，開發(fā)了一種基于多孔CNT的導(dǎo)電滲透膜，并成功實(shí)現(xiàn)可樂定的遞送。相較被動(dòng)擴(kuò)散形式，采用電偏差控制CNT膜遞藥裝置可使可樂定的透皮量增加4.7倍。
Lyon等[26]采用垂直排列的多孔CNT和聚酰亞胺的復(fù)合物制備中空微針用于透皮給藥，其中CNT作為多孔支架構(gòu)成微針的幾何形狀，聚酰亞胺樹脂通過毛細(xì)管作用吸附于CNT束上形成無孔復(fù)合物而增強(qiáng)材料機(jī)械強(qiáng)度，兩者相輔相成，為實(shí)現(xiàn)皮膚滲透提供先決條件。通過微針負(fù)載亞甲藍(lán)水凝膠試驗(yàn)證實(shí)，微針可成功將染料遞送至豬皮膚內(nèi)且此過程中微針結(jié)構(gòu)未出現(xiàn)破壞。
4微球
微球是直徑在1～1000µm范圍內(nèi)的球形顆粒，可由天然或合成材料制成。目前已有很多工藝和方法可以很好控制微球的尺寸、形狀和表面形態(tài)以及實(shí)心、多孔或囊狀的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，這些特性為其提供了封裝幾乎所有藥物分子并調(diào)節(jié)釋放的能力，使微球成為藥物遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)中的通用載體。這些微球不同屬性的選擇取決于預(yù)期的治療應(yīng)用，也決定了藥物的遞送途徑、釋放位置及持續(xù)時(shí)間。例如，選擇低密度的微球制備口服制劑如胃漂浮微球，可以延長(zhǎng)藥物在胃中釋放;將基于釔90的玻璃微球注射到腫瘤動(dòng)脈中可作為局部放射治療應(yīng)用;磁性微球可用于細(xì)胞分離、蛋白質(zhì)純化和藥物靶向遞送[27]。此外，若將微球制成經(jīng)皮給藥制劑可以促使藥物更好、更持久地在皮膚表面輸送，尤其對(duì)于皮膚傷口是非常理想的藥物載體。
積雪草苷是一種天然化合物，具有多種藥理作用，但其較低的溶解度和油-水分配系數(shù)導(dǎo)致療效降低及應(yīng)用受限。為此，Zhang等[28]以乙基纖維素為主要材料，構(gòu)建了一種持續(xù)釋放的積雪草苷多孔微球。體外研究結(jié)果顯示，與藥物溶液相比，積雪草苷微球釋放迅速，6h內(nèi)釋放達(dá)90%以上且可持續(xù)釋放25h;兩者均可加速傷口閉合的趨勢(shì)，但只有微球組表現(xiàn)出顯著的愈合率，且微球組再生皮膚的附屬器官、膠原蛋白及血管與正常皮膚最接近。
皮膚傷口感染若愈合過程處置不當(dāng)，可能導(dǎo)致大面積壞死甚至全身感染。局部施用抗生素是實(shí)現(xiàn)傷口愈合并防止感染擴(kuò)散的常規(guī)手段，但會(huì)增加細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性。研究顯示，褪黑素具有抗菌作用并可促進(jìn)傷口愈合[29]。Romić等[30]采用噴霧干燥法制備基于殼聚糖(MC)或MC/PluronicF127(MCP)的褪黑素微球，該微球粉末在水性介質(zhì)中具有很好的溶脹能力，施用于傷口后能吸收傷口滲出液形成水凝膠。體外抗菌試驗(yàn)表明，MCP抑制金黃色葡萄球菌活性強(qiáng)于MC，這是由于褪黑素水溶性較差，而F127在噴霧干燥過程中促進(jìn)褪黑素的非晶化，從而改善其溶解性。HaCaT細(xì)胞暴露在0.015～0.29mg/ml的MCP和MC下存活率均高于70%，表明該制劑無細(xì)胞毒性。
Saranya等[31]也以MC為載體材料，首先采用微波法制備姜黃素-殼聚糖結(jié)合物，再進(jìn)一步結(jié)合濕研磨法和溶劑揮發(fā)法制備姜黃素微球(CCCM)。研究顯示，CCCM的體外抗菌、抗氧化和抗炎活性均優(yōu)于姜黃素溶液，且表現(xiàn)出很好的細(xì)胞安全性和血液相容性。
5微海綿
微海綿是一種新型的多孔微粒給藥系統(tǒng)，每個(gè)顆粒(直徑5～300µm)由相互連接的通道組成，形成一個(gè)大的多孔結(jié)構(gòu)，這些孔隙構(gòu)成了一個(gè)個(gè)不間斷排列的通道，通向微粒的外表面，這些孔徑大小可以控制藥物以一定的速率釋放�；谄渚W(wǎng)絡(luò)和空隙結(jié)構(gòu)，微海綿可以負(fù)載高濃度的藥物，并可以進(jìn)一步制成凝膠、乳劑、片劑和膠囊等，以最低劑量有效地遞送藥物，且增強(qiáng)體系穩(wěn)定性并減少不良反應(yīng)。即使是小尺寸的微海綿，也難以滲透皮膚并被全身吸收，因此微海綿適宜制成供局部皮膚使用的藥物遞送系統(tǒng)。盡管微海綿本身不能穿過皮膚，但會(huì)積聚在皮膚縫隙中，并隨著皮膚的需要緩慢釋放包裹的藥物。微海綿的藥物釋放和滲透也可以是刺激響應(yīng)性的，根據(jù)不同的pH值、溫度和摩擦或隨著時(shí)間的推移釋放活性物質(zhì)[32]。
Moin等[33]開發(fā)了一種新型的微海綿凝膠作為氟康唑局部皮膚給藥載體，用于真菌感染治療。首先以EudragitS-100為材料，采用乳化溶劑擴(kuò)散法制備氟康唑微海綿，其表面具有多孔結(jié)構(gòu)，平均粒徑為(29.33±0.31)μm，藥物與載體之間不存在化學(xué)作用。在此基礎(chǔ)上，以Carbopol940為基質(zhì)制備氟康唑微海綿凝膠。市售普通凝膠的藥物在4h內(nèi)釋放完全至83.17%，而該微海綿凝膠的釋放可持續(xù)至8h且最終釋放度可達(dá)85.38%，藥物的緩慢釋放不僅延長(zhǎng)療效并可避免局部藥物濃度過高而引起皮膚刺激。此外，該新型凝膠的體外抗真菌能力更強(qiáng)。
磺胺嘧啶銀是作為部燒傷創(chuàng)面治療的常用抗菌劑，市場(chǎng)上的制劑形式以乳膏為主。市售產(chǎn)品(CC)施用后，藥物立即大量釋放使局部藥物濃度過高，產(chǎn)生諸多皮膚不良反應(yīng)，且需頻繁用藥。為此，Kumar等[34]設(shè)計(jì)一種負(fù)載磺胺嘧啶銀的局部緩釋制劑-微海綿凝膠(OF)。OF的體外釋放顯著慢于CC，24h后OF的皮膚表面藥物殘留約為CC的一半，而皮膚藥物貯留量是CC的3倍左右。由此可見，OF改善了藥物在皮膚中的保留并能維持治療濃度長(zhǎng)達(dá)24h，這是凝膠中的微海綿通過將藥物保留在皮膚的縫隙中緩慢遞送藥物而起到藥物貯庫的作用。通過小鼠局部Ⅱ度燒傷模型評(píng)價(jià)研究，OF組在傷口收縮愈合情況、促進(jìn)血管和膠原蛋白生成等方面均由于CC組，為燒傷治療提供新的思路。
6納米纖維
納米纖維是指直徑為納米尺度而長(zhǎng)度較大的具有一定長(zhǎng)徑比的線狀材料。其具有超薄的纖維直徑、高比表面積和立體多孔結(jié)構(gòu)，可作為生物分子、基因以及藥物的載體材料。納米纖維在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是藥物遞送系統(tǒng)中的發(fā)展越發(fā)蓬勃，如透皮系統(tǒng)、傷口敷料、癌癥治療、生長(zhǎng)因子遞送、核酸遞送和干細(xì)胞遞送方面均有應(yīng)用。納米纖維的制備方法主要有模板合成、拉伸法、靜電紡絲、相分離及自主裝等，而靜電紡絲方法可用于制備多種類型的納米纖維，對(duì)于選擇適合的藥物載體方面提供了很大的彈性空間[35]。
Yang等[36]開發(fā)出一種新型的基于靜電紡絲納米纖維的微針傳遞系統(tǒng)(DEPA)，可實(shí)現(xiàn)微針快速植入皮膚。負(fù)載胰島素的DEPA在施藥2及5h后，表現(xiàn)出優(yōu)于市售胰島素透皮微針貼劑的降血糖作用。相較于貼劑需要在皮膚上粘貼8h，DEPA僅需10s即可快速實(shí)現(xiàn)微針溶解與藥物擴(kuò)散，效能更高。相比皮下注射胰島素在1h后出現(xiàn)血糖驟降，DEPA的降血糖作用較為平穩(wěn)，可避免出現(xiàn)突然低血糖的不良癥狀。
Song等[37]通過靜電紡絲技術(shù)制備了經(jīng)皮給藥途徑的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體-PLGA納米纖維，以解決大豆苷元生物利用度低的問題。體外皮膚滲透試驗(yàn)表明，大豆苷元納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體-PLGA納米纖維在60h的累積透過量達(dá)到21.71µg/cm2，比大豆苷元溶液高3.78倍，可見該復(fù)合載體可增強(qiáng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。激光掃描共聚焦顯微鏡結(jié)果顯示，其在大鼠皮膚中的熒光強(qiáng)度高于單純納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體;體內(nèi)研究結(jié)果也表明，該載體中的藥物具有更好的皮膚保留性，且皮膚安全性高。
